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Effetto di Vupanorsen sui livelli di colesterolo non-HDL nei pazienti trattati con statine con colesterolo elevato: studio TRANSLATE-TIMI 70

Le varianti genetiche di perdita di funzione in ANGPTL3 sono associate a livelli più bassi di lipidi plasmatici.
Vupanorsen è un oligonucleotide antisenso mirato a livello epatico che inibisce la sintesi proteica dell’angiopoietina-like 3 ( ANGPTL3 ).

Gli adulti con colesterolo da lipoproteine non-ad-alta densità ( non-HDL ) maggiore o uguale a 100 mg/dl e trigliceridi da 150 a 500 mg/dl in terapia con statine, sono stati randomizzati in doppio cieco a placebo o a uno su 7 regimi posologici di Vupanorsen ( 80, 120 o 160 mg SC [ sottocutanea ] ogni 4 settimane oppure 60, 80, 120 o 160 mg SC ogni 2 settimane ).

L'endpoint primario era la variazione percentuale aggiustata per il placebo rispetto al basale nei livelli di colesterolo non-HDL a 24 settimane.
Gli endpoint secondari includevano le variazioni percentuali aggiustate per il placebo rispetto al basale di trigliceridi, colesterolo da lipoproteine a bassa densità ( LDL ), apolipoproteina B ( ApoB ) e ANGPTL3.

Sono stati randomizzati 286 soggetti: 44 a placebo e 242 a Vupanorsen. L'età mediana era 64 anni, il 44% erano donne, il colesterolo non-HDL mediano era 132.4 mg/dl e i trigliceridi mediani erano 216.2 mg/dl.

Vupanorsen ha prodotto riduzioni significative, rispetto al basale, versus placebo del colesterolo non-HDL che variavano dal 22.0% nel braccio da 60 mg ogni 2 settimane al 27.7% nel braccio da 80 mg ogni 2 settimane ( tutti P minore di 0.001 per tutte le dosi ).

Ci sono state riduzioni dose-dipendenti dei trigliceridi che variavano dal 41.3% al 56.8% ( tutti P minore di 0.001 ).

Gli effetti su colesterolo LDL e ApoB sono stati più modesti ( 7.9%-16.0% e 6.0%-15.1%, rispettivamente ) e senza una chiara relazione dose-risposta; solo le riduzioni più elevate hanno raggiunto una significatività statistica.

I livelli di ANGPTL3 si sono ridotti in modo dose-dipendente dal 69.9% al 95.2% ( tutti P minore di 0.001 ).
Non ci sono stati casi confermati di declino significativo della funzione renale o della conta piastrinica con Vupanorsen.

Le reazioni al sito di iniezione e l'aumento di più di 3 volte dell'alanina aminotransferasi [ ALT ] o aspartato aminotransferasi [ AST ] sono state più comuni a dosi mensili totali più elevate ( fino al 33.3% e 44.4%, rispettivamente ), e si è verificato un aumento dose-dipendente della frazione di grasso epatico ( fino al 76% ).

Vupanorsen somministrato a dosi mensili equivalenti da 80 a 320 mg ha ridotto significativamente il colesterolo non-HDL e parametri lipidici aggiuntivi. Le reazioni al sito di iniezione e gli aumenti degli enzimi epatici sono stati più frequenti a dosi più elevate. Si è verificato un aumento dose-dipendente della frazione di grasso epatico. ( Xagena2022 )

Bergmark BA et al, Circulation 2022; 145: 1377-1386

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